米特拉达梯六世的罗马之战
比提尼亚国王尼科美德三世死于约前94年；他的继任者尼科美德四世完全听命于罗马。在占领卡帕多细亚后不久，米特拉达梯六世即策划推翻尼科美德四世，但是他的阴谋败露。罗马人迅速作出反应，派遣资深执政官马尼乌斯·阿基利乌斯和亚细亚行省总督卢基乌斯·卡西乌斯率军干预。米特拉达梯六世被迫退却，罗马人打败了他支持的比提尼亚僭君索克拉底（尼科美德四世的叔叔），并乘胜夺回了卡帕多细亚。恢复王位的尼科美德四世在马尼乌斯·阿基利乌斯怂恿下侵入本都进行报复，这终于导致了第一次米特拉达梯战争。
罗马从前90年起陷入了同盟者战争的困境，几乎无力保卫其在意大利以外的领土和范围。这给米特拉达梯六世制造了机会，导致他在战争开始时占据绝对优势。前89年米特拉达梯六世侵入比提尼亚，迅速打败了尼科美德四世的军队及其罗马盟友。本都军队蹂躏了比提尼亚全境，继而侵入罗马领土亚细亚行省，一直打到了马尔马拉海。由于罗马人在亚洲的统治十分残暴，当地居民对他们被赶走感到非常高兴，而把米特拉达梯六世当成是救星。米特拉达梯六世甚至被一些地方的居民当作酒神狄俄倪索斯来崇拜，他的外号“Δι?νυσο?”就是这么来的。罗马军队的指挥官马尼乌斯·阿基利乌斯在兵败后企图逃走，但他在米蒂利尼（位于莱斯沃斯岛上）被当地人执获并交给本都军队。米特拉达梯六世用非常残忍的方式将阿基利乌斯处死（以熔化的黄金灌入咽喉）。
到前88年晚些时候米特拉达梯六世几乎已征服了整个安纳托利亚西部。在占领该地区后，据说他下令处死了住在那里的所有罗马公民（包括意大利人）。古典作家记载有超过8万名包括妇孺在内的罗马公民在这次屠杀中遇害。为了在当地站稳脚跟，米特拉达梯宣布免除小亚细亚诸城市5年内的一切税收，并将王国的都城从本都本土迁至帕加马。
在征服安纳托利亚之后，米特拉达梯六世挥师进军欧洲。他以希腊文化作为工具：为了争取希腊人的支持，他把自己装成希腊文明的保护者。还在亚洲扩张时，米特拉达梯六世就充当黑海地区希腊人城邦的保护人，帮助希腊人抵御游牧民族。斯特拉波提到最主要的希腊城市之一赫尔松涅斯因面临野蛮人（可能是指斯基泰人）的威胁，向米特拉达梯六世求援并表示愿意成为他的藩属。在欧洲他也继续这种政策，尽可能地利用希腊人对罗马征服者的憎恨。米特拉达梯的策略一开始收到了良好的效果。在提洛岛发现了米特拉达梯六世在希腊世界受到欢迎的最主要的证据：一座由雅典祭司为他修建的英雄祠。前88年末米特拉达梯六世派其子率先头部队占领马其顿，同时调遣舰队进入爱琴海，攻占了许多岛屿。这些军事行动结合他的宣传战的成果，使希腊局势迅速出现变化。许多城邦相信，米特拉达梯六世将帮助她们摆脱令人憎恶的罗马统治，恢复独立；在雅典等大城因而发生了支持米特拉达梯的政变。结果到前87年，除了伊庇鲁斯之外，整个希腊都投向了米特拉达梯六世，罗马人已经完全失去了对东方的控制；他们被迫采取非常措施。此时罗马的国内局势实际已经混乱不堪，盖乌斯·马略和卢基乌斯·科尔内利乌斯·苏拉两位统帅之间的长期斗争正愈演愈烈。元老院希望让苏拉立即率军前往东方结束米特拉达梯战争，但遭到马略派的强烈反对。苏拉为夺取权力终于采取了最激烈的手段，于前88年带兵攻占了罗马城，马略及其同党被迫出逃。苏拉在控制罗马之后推行了一系列实际使他居于统治地位的法令，包括取消保民官的否决权；然后率军前往东方准备与米特拉达梯六世决战。
前87年苏拉在伊庇鲁斯登陆，并迅速取得了一个又一个胜利。米特拉达梯六世的军队在彼奥提亚、雅典和喀罗提亚等地都被打败，到前86年又在奥尔赫门涅斯战役中失利，其结果是被赶出希腊本土。同时在安纳托利亚他的统治也出现危机，以弗所等城市发生了亲罗马集团的叛乱。追击的罗马军队又进入亚洲，攻克了米特拉达梯的新都帕加马。但苏拉却无法利用这种局势彻底摧毁本都王的，因为在罗马，马略和他的主要支持者卢基乌斯·科尔内利乌斯·秦纳已经消灭了苏拉派的力量，夺取了政权。苏拉急于回师意大利与马略作战的心理使米特拉达梯六世获得了讲和的机会。前85年，米特拉达梯六世与苏拉在达尔达努斯签订和约，承诺放弃在战争中征服的所有土地并向罗马支付3000塔兰特赔款。第一次米特拉达梯战争至此结束。这次战争的失败虽然使米特拉达梯六世暂时丧失了进攻的能力，但却并没有将他打垮。
在战争结束后，米特拉达梯六世重建了他的军队，并仍然保有黑海周边的征服地。罗马人在亚洲留驻了两个军团，由卢基乌斯·李锡尼·穆雷纳管制。穆雷纳以米特拉达梯六世重整军备为由，擅自发兵入侵本都，引起了第二次米特拉达梯战争（前83年~前82年）。在这次战争中，穆雷纳的军队被米特拉达梯六世击败，致使苏拉亲自出面干预。穆雷纳服从苏拉的决定，不再干涉米特拉达梯六世的活动，于是战争停止。米特拉达梯六世趁机把女儿嫁给罗马人支持的卡帕多细亚国王阿里奥巴尔赞一世，再次控制了卡帕多细亚的部分地区。
在第二次米特拉达梯战争结束后，米特拉达梯六世的地位更加强大，并开始重新策划扩张活动。他与控制西班牙的原马略派将领塞尔托里乌斯（此人实际已在伊比利亚半岛形成割据政权）结盟，并和横行地中海的海盗集团建立联系，以图对罗马形成牵制。苏拉死后罗马的长期内乱（贵人派和平民派的激烈斗争）更为米特拉达梯提供了机会。
前74年比提尼亚国王尼科美德四世去世，遗命将整个比提尼亚王国赠给罗马。米特拉达梯六世担心罗马人扩张到自己家门口，因此在罗马人准备吞并比提尼亚时率领了一支庞大的军队前去阻止，第三次米特拉达梯战争由是爆发。本都军队在战争开始时占据上风，迫使罗马人撤退，并攻入罗马的亚细亚行省。而后罗马将领卢库卢斯经过苦战阻止了米特拉达梯的攻势，并转入反攻。米特拉达梯无力抵抗卢库卢斯，被迫放弃本都逃往尼亚的提格兰二世处。卢库卢斯继续前进，在尼亚战胜了米特拉达梯六世和提格兰二世的军队；但是罗马的斗争使他被剥夺了在前线的指挥权，而且他的军队这时已由于长期艰苦的战斗而军心不稳。结果最后是庞培被派来结束这场战争，他也成为这次战争的最大受益者。庞培在前66年攻入本都，追击米特拉达梯六世直到幼发拉底河上游，在那里以压倒优势的军力彻底击败了米特拉达梯。
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