伊莎贝拉于1504年去世。她一生有四个女儿和一个儿子。儿子胡安于1479年早夭。另一个女儿,阿拉贡的凯瑟琳（Catherine of Aragon）是英国国王亨利八世的第一任王后，英格兰女王玛丽一世（血腥玛丽）的母亲。她的四个女儿中最著名的是胡安娜（疯女胡安娜）。斐迪南和伊莎贝拉把胡安娜许配给菲利普一世（美男子），他是奥地利哈布斯堡王朝皇帝之子，也是勃艮第公国的继承人。这两位不寻常的王朝联姻，使得伊莎贝拉的外孙查理五世皇帝继承了欧洲历史上最大王国之一的王位，他还被当选为神圣罗马帝国皇帝，是当时财富最多、最大的欧洲帝王，开创了西班牙哈布斯堡王朝。他在名义上或实际上统治过的领土包括现今的（西班牙、德国、荷兰、比利时、奥地利、瑞士、大部分意大利、部分法国、捷克斯洛伐克、波兰、匈牙利和南斯拉夫），此外还有西半球的一个很大地区。查理五世和菲利普二世都是狂热的天主教徒，他们在长年的统治期间，靠掠夺大陆的财富来资助反对北欧新教国家的战争。因此由斐迪南和伊莎贝拉一年安排的王朝联姻几乎在她俩死后一百年当中都对欧洲的历史产生着影响。
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公元1492年，西班牙仿佛突然之间成了世界的中心。这一年，一个又一个的奇迹降临到这个伊比利亚半岛上饱经沧桑的国度。而这一切，显然应归功于女王伊莎贝尔一世和其夫斐迪南二世的努力。
1454年伊莎贝拉的父亲卡斯帝利亚国王胡安二世死后,由她兄长恩里克四世继承王位,而伊莎贝拉则与1469年跟当时的阿拉贡王储斐迪南联姻,1474年恩里克四世过世膝下虽有一女但是已嫁葡萄牙国王阿方索五世,伊莎贝拉顺理成章继承卡斯帝利亚王位,但是葡萄牙王阿方索五世坚持该由恩里克四世女儿也就是阿方索自己的王后继位,两方爆发了继承权战争,1476年托罗一战葡萄牙战败,阿方索五世被迫签署瓦什和约,放弃对卡斯帝利亚王位的所有要求,使伊莎贝拉王权更加巩固。伊莎贝拉是虔诚天主教徒,在1478年於教宗支持下成立西班牙宗教裁判所,一年后阿拉贡国王去世,其夫婿斐迪南成为阿拉贡国王,1480年俩夫妻召集群臣跟34位平民代表制定了一系列法规/法律,为未来西班牙的统一立下基础。1492年1月伊莎贝拉的军队攻下了统治西班牙南部长达700年之久的摩尔人重镇格瑞那达,完成伊比利半岛收复失土运动,也让天主教教义更加落实,同年,在对哥伦布提出的西行计划三次拒绝后,伊拉贝拉终于同意哥伦布第四次的西行计划,由于当时西班牙刚刚结束对摩尔人的战争,财政吃紧,伊莎贝拉特地拿出自己装满首饰的首饰盒给哥伦布作为资助并答应哥伦布及其后代均为西班牙殖民地总督。次年,哥伦布带著一些印第安人跟黄金凯旋回航,西班牙从此开启了黄金年代,1494年伊莎贝拉通过托而德西里亚斯条约,予葡萄牙合作瓜分了新世界的资产跟财富,伊莎贝拉也于新大陆建立印第安事物处所,试图让印第安人免于受到西班牙殖民者的迫害。
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伊莎贝尔一世是现代西班牙国家的奠基人。她原是卡斯蒂利亚-莱昂王国的公主兼继承人，违背兄长、卡斯蒂利亚-莱昂国王恩里克四世为自己安排的婚姻（嫁给比自己大20岁的鳏夫葡萄牙国王阿方索五世），自己作主嫁给阿拉贡王国王子费尔南多，他们的婚姻最终促成了卡斯蒂利亚-莱昂王国和阿拉贡王国联合，促进了西班牙的统一。她御驾亲征，攻下了穆斯林在西班牙南端的最后一个据点格拉纳达，彻底终结了穆斯林在伊比利亚半岛持续780余年的统治，为延续数百年的伊比利亚半岛基督徒“收复失地运动”划上圆满的句号。 她企图在思想上统一西班牙，为了确保国内基督教“铁板一块”的局面，建立了残酷的宗教裁判所，并将数十万穆斯林和犹太人驱逐出境。她对世界历史影响最大之举，是资助了哥伦布远航，使1492年成为永远载入史册的伟大一年，两个隔绝的世界从此联结成一体。凭借美洲殖民地源源不断的黄金供应，西班牙也借此在此后百余年间成为世界霸主。而拉丁美洲也从此打上了西班牙语言文字的烙印。 伊莎贝尔一世是诸多女皇中最富于机智的一人。她的美貌曾惊艳欧洲王室。她思维敏捷且意志坚强。她拥有非凡的经历和横溢的才华。生活中的伊莎贝尔一世，高贵而素雅，总是穿一身白色的衣服，以“白衣女王”闻名于世。
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